بیماری ادرار شربت افرا

نوشته شده توسط مدیر سایت on . Posted in بیوشیمی خون

اعظم شفائی-بخش بیماریهای متابولیک آزمایشگاه پردیس مشهد


دکتر عبدالرضا وارسته-بخش بیماریهای متابولیک آزمایشگاه پردیس مشهد ومركز آموزش عالي علوم پزشكي وارستگان مشهد و مركز تحقيقات ايمونولوژي مشهد

 ادرار شربت افرا 01

مقدمه

بیماری ادرار شربت افرا، یک اختلال مادرزادی نادر است که براي اولين بار در سال 1954 شناسايي شده است. افراد مبتلا به اين بیماری در تجزیه اسیدهاي آمینه با زنجيره جانبي شاخه‌دار ناتوان هستند. اسیدهای آمینه با زنجيره جانبي شاخه‌دار شامل لوسین، ایزولوسین و والین مي‌باشند كه در تمامی غذاهای حاوی پروتئین یافت می‌شوند. پروتئين‌ها در گوشت و تخم مرغ و دیگر محصولات لبنی به مقدار بیشتر و در آرد و غلات و برخی میوه‌ها و سبزیجات به مقدار کمتر وجود دارند.

دکربوکسیلاسیون اسیدهای آمینه با زنجيره جانبي شاخه‌دار، با یک سیستم آنزیمی پیچیده (آلفا کتواسید دهیدروژناز با زنجیره جانبی شاخه‌دار) همراه است که از تیامین پیروفسفات (ویتامین B1) به عنوان کوانزیم استفاده می کند.

بيمار مبتلا به MSUD ، فاقد آنزيم تجزيه‌كننده اسيدهاي آمينه شاخه‌دار است يا اين آنزيم در بدن او غير فعال است و يا ميزان فعاليت آنزيم كمتر از حد طبيعي است. در نتيجه سطح اسيدهاي آمينه با زنجيره جانبي شاخه‌دار و محصولات ناشي از آنها (كتواسيدها) در بدن افزايش يافته و باعث بروز علائم بيماري مي‌شود. علت نامگذاری این بیماری، وجود بوی شربت افرا در ادرار، عرق و مجراي گوش افراد مبتلا است.

ادرار شربت افرا يك اختلال مرتبط با اسيدهاي آمينه است اما جزء اختلالات اسيدهاي ارگانيك نيز طبقه‌بندي مي‌شود، زيرا تمام متابولیت‌های واسطه‌ای متابوليسم اسيد‌هاي آمينه با زنجيره جانبي شاخه‌دار، اسیدهای ارگانیک هستند و کمبود هر یک از آنزیم‌های تجزیه‌کننده به جز ترانس‌آمینازها باعث ایجاد اسیدوز متابولیک شدید می‌شود. اسیدهای ارگانیکی که پیش از محل نقص آنزیم قرار دارند (به عنوان مثال اسيدهاي ارگانيك 2-oxoisocaproic acid، 2-oxo-3-methylvaleric acid  و (2-oxoisovaleric acid در بدن تجمع یافته و از طریق ادرار دفع می‌شوند.

انواع     MSUD

انواع مختلف بیماری ادرار شربت افرا، از نظر شدت بیماری و شدت نقص آنزیمی با هم متفاوت هستند. هر چه مقدار آنزیم کمتر باشد، علائم بیماری شدیدتر خواهد بود و دامنه شدت بروز علائم بیماری بسیار وسیع است. افراد مبتلا به شدیدترین نوع بیماری، علائم را در اولین روزهای بعد از تولد بروز می‌دهند، در حالیکه علائم انواع خفیف‌تر بیماری، دیرتر بروز می‌کند. بيماري MSUD داراي چهار نوع مختلف كلاسيك، متوسط، متناوب و پاسخ‌دهنده به تيامين است. اين اسامی بيان‌كننده مقدار و نوع آنزيم حاضر در بدن فرد مبتلا است.

تشخيص بيماري MSUD

در نوع کلاسیک بیماری[1]، فعالیت آنزیم بسیار پایین است. علائم بیماری در روزهای اول بعد از تولد بروز می‌کند و شامل وجود بوی شربت افرا در ادرار، عرق و مجراي گوش، كاهش اشتها، بي‌قراري و تحريك‌پذيري، ناتوانی در مکیدن شیر مادر، گریه با صدای بسیار بلند، استفراغ، اختلالات تنفسی، دوره‌های سفتی ماهیچه ها (هایپرتونی) و در بین آن دوره‌های شلی ماهیچه‌ها (هیپوتونی)، لتارژی، افزایش مواد اسیدی خون (اسیدوز متابولیک) و هیپوگلیسمی است (در این بیماران برخلاف اکثر شرایط هیپوگلیسمی، اصلاح گلوکز خون وضعیت بالینی را بهبود نخواهد داد). بیماری MSUD كلاسيك در صورت عدم درمان منجر به تشنج، کوما و مرگ می‌شود.

یافته‌های آزمایشگاهی شامل افزایش سطح پلاسمایی لوسین، ایزولوسین و والین، همراه با کاهش سطح آلانین است. سطح لوسین معمولاً از سطح سه اسید آمینه دیگر بالاتر است. اسیدهای آمینه با زنجیره جانبی شاخه‌دار به همراه کتواسیدهای مربوط به آنها در ادرار دفع مي‏ شوند که با آزمايش [2]DNPH، از نظر کیفی تشخیص داده می‌شوند.

در آزمايش DNPH كه به سرعت قابل انجام است بعد از اضافه کردن چند قطره محلول DNPH (محلول0/1% از 4 و2 دي نيترو فنيل هيدرازين، در اسيد كلريدريك 2 نرمال)، در صورت مثبت بودن آزمايش، رسوب زرد يا سفيد گچي كه نشان‌دهنده هيدرازين نامحلول است، حاصل مي‌شود (شكل5). این آزمايش در مواردی همچون فنیل کتونوری (اسید فنيل پیروویک)، هیستیدينمي (اسید ایمیدازول پیروویک) و سوء جذب متیونین، داراي جواب مثبت كاذب مي‌باشد.  

اگر نتيجه تست DNPH‌ در يك بيمار مثبت باشد، گام بعدي براي تشخيص نوع بيماري، بررسي سطح اسيدهاي آمينه پلاسما و ادرار است.

براي بررسي كمي اسيدهاي آمينه از روش كرومــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــاتوگرافي مايع با كارايي بالا (High performance Liquid Chromatography or HPLC) و روش كروماتوگـــــــــــــــــــرافي گازي (Gas Chromatography or GC) استفاده مي‌شود.

براي بررسي حضور اين اسيدهاي آمينه در ادرار مي‌توان از روش كيفي TLC (Thin layer Chromatography) استفاده نمود. شايان ذكر است كه حساسيت روش TLC كمتر از روش‌هايGC  و HPLC مي‌باشد. براي بدست آوردن نتيجه مطلوبتر، بررسي همزمان اين اسيدهاي آمينه در خون و ادرار توصيه مي‌گردد. بيماري MSUD در تست‌هاي جديد غربالگري بيماري‌هاي متابوليك مادرزادي (Tandem Mass Spectrometry or MS/MS) كاملاً قابل تشخيص مي‌باشد.

یافته‌های نورولوژیک در بيماران مبتلا به MUD  اغلب با سپسیس و مننژیت اشتباه گرفته می‌شود. تصویربرداري از دستگاه عصبی در طی مرحله حاد بیماری وجود ادم مغزی را نشان می‌دهد که در مخچه، ساقه خلفی مغزی، پدانکل مغزی و کپسول داخلی، برجسته‌ تر است. به دنبال مرحله حاد و با پیشرفت سن، هیپومیلیناسیون و آتروفی مغزی در تصویربرداری‌ها دیده می‌شود.

ادرار شربت افرا

درمان بيماران مبتلا به MSUD

درمان مرحله حاد بیماری، حذف سریع اسیدهای آمینه دارای زنجیره جانبی شاخه‌دار و متابولیت‌های آنها از بافت‌ها و مایعات بدن است. دیالیز صفاقی یا همودیالیزدر بیمارانی که وضعیت بحرانی دارند، مؤثرترین روش محسوب می‌شود و به سرعت سطح اسیدهای آمینه لوسین، ایزولوسین و والین را کاهش می‌دهد.

درمان بعد از بهبود مرحله حاد، رژیم غذایی کم پروتئین با حداقل مقدار اسیدهای آمینه با زنجیره جانبی شاخه‌دار، با استفاده از شیرخشک‌های مخصوص این بیماران است. از آنجا که این اسیدهای آمینه به صورت آندروژن سنتز نمی‌شوند، مقدار کمی از آنها باید به رژیم اضافه شود، همچنین افزودن ایزولوسین و والین اضافی به جلوگیری از نقص این دو اسید آمینه در بدن کمک می‌کند، زیرا سطح این دو اسید آمینه سریع‌تر از سطح لوسین افت می‌کند. افت ایزولوسین می‌تواند باعث ایجاد راشهای پوستی شود. اين بيماران به انجام تست‌های مکرر خون و ادرار نیاز خواهند داشت.

بيماري، استرس و دريافت مقادير بالای پروتئين، خطر افزايش سطح اين اسيدهاي آمينه را بالا مي‌برد. براي اين بيماران حتي يك بيماري مختصر نيز ممكن است تهديد كننده باشد.

يكي از روش‌هاي درمان بيماري MSUD، انجام پيوند كبد به منظور جايگزين نمودن آنزيم معيوب با آنزيم كارآمد مي‌باشد. نتایج انجام پیوند کبد در تعدادی از بیماران امیدوارکننده بوده است. این کودکان قادر به تحمل رژیم غذایی معمولی بوده‌اند.

کودکانی که درمان فوری و مداوم دارند، اغلب رشد و نمو طبیعی خواهند داشت. درمان سریع، از آسیب‌های مغزی و عقب‌ماندگی ذهنی در این کودکان جلوگیری خواهد کرد. در تعدادی از کودکان علیرغم درمان، برخی تأثیرات بلند مدت بیماری همچون مشکلات یادگیری، عقب‌ماندگی ذهنی و مشکلات ماهیچه‌ای دیده می‌شود.

در نوع متوسط بیماری ادرار شربت افرا[3]، فعالیت آنزیمی در حدود 8-3 % افراد طبیعی است. علائم بیماری معمولاً در چند ماه اول زندگی، هنگامی که کودک بیمار یا ناشتا است، بروز می‌کند. علائم مشابه نوع کلاسیک بیماری است، اما شدت بروز علائم کمتر می‌باشد.

در نوع متناوب بیماری[4]، فعالیت آنزیمی در حدود 15-8% افراد طبیعی است. بروز علائم در کودکان مبتلا به این نوع بیماری، با تأخیر همراه است. کودکان مبتلا به این نوع بیماری معمولاً سالم هستند، اما ممکن است که علائم در هنگام عفونت، ناشتایی طولانی یا رويدادهاي پر استرس همچون عمل جراحی بروز کنند. علائم اين بیماری، مشابه نوع کلاسیک است و افراد مبتلا ممکن است که در کنترل حرکات ارادی خود ناتوان باشند (آتاکسی)[5]. افراد مبتلا به نوع پاسخ دهنده به تیامین، علائم خفیف و یا گاه و بی‌گاه بیماری را دارند و این علائم با تجویز تیامین بهبود می‌یابند، زیرا تیامین فعالیت آنزیم را افزایش می‌دهد. این نوع بیماری، بسیار نادر است.

ژنتيك

تمامی انواع بیماری ادرار شربت افرا ارثی بوده و با الگوی اتوزوم مغلوب به ارث می‌رسند (شكل7). والدين كودك مبتلا به بيماري MSUD، حامل يك ژن معيوب و يك ژن سالم اين بيماري هستند. ژن معيوب مغلوب است، بنابراين والدين ناقل ناميده مي‌شوند و علائم بيماري در آنها بروز نمي‌كند. كودك مبتلا به بيماري MSUD، ژن معيوب هر دو والد خود را دريافت كرده است. وقتي كه هر دو والد ناقل باشند:

25% احتمال دارد كه كودك، دو ژن معيوب از والدين خود دريافت كند و به بيماري MSUD مبتلا شود.

50%  احتمال دارد كه تنها يك ژن معيوب از والدين خود دريافت كند و ناقل اين بيماري شود.

25% احتمال دارد كه هر دو ژن دريافتي كودك كاملاً سالم باشد (كودك نه مبتلا به بيماري است و نه ناقل بيماري). 

ژن‌هاي بيماري MSUD روي بازوي بلند كروموزوم 19، بازوي كوتاه كروموزوم 6، بازوي كوتاه كروموزوم 1 و بازوي بلند كروموزوم 7 قرار دارند. تعداد زیادی از جهش‌های ایجادکننده بیماری MSUD شناسایی شده‌اند. متداول‌ترين جهش، مربوط به ژني است كه روي كروموزوم 19 قرار دارد.

میزان فعالیت آنزیمی را می‌توان در گلبولهای سفید یا فیبروبلاستهای کشت شده بررسی نمود. تشخیص پیش از تولد با استفاده از روش‌های سنجش آنزیم در آمنیوسیت‌های کشت شده، بافت پرزهای کوریونی کشت شده یا روش‌های سنجش مستقیم نمونه‌ها و بررسی جهش‌های ژنی در پرز کوریونی امکان‌پذیر است. البته به طريق مولكولي نيز مي‌توان تشخيص قبل از تولد را براي بررسي جنين مبتلا انجام داد. شیوع این بیماری در كشورهاي غربي در حدود یک فرد مبتلا در هر 185,000 تولد تخمین زده شده است. این بیماری در تمامی نژادهای قومی سرتاسر جهان وجود دارد و پیش‌بینی می‌شود در کشورهایی که ازدواج‌های فامیلی رواج بیشتری دارد (همانند کشور ایران) شایع‌تر باشد.

 جدول1: كلياتي درباره بيماري ادرار شربت افرا

 نام‌هاي بيماري

     بيماري ادرار شربت افرا[6]

     نقص BCKD[7]

     نقص آلفا کتواسید دهیدروژناز با زنجيره جانبي شاخه‌دار

     MSUD[8]

      [9]MSD

رده‌بندي

اختلال اسيدهاي آمينه-اختلال اسيدهاي ارگانيك

آنزيم معيوب

آلفا کتواسید دهیدروژناز، با زنجيره جانبي شاخه‌دار

الگوي توارث

اتوزوم مغلوب

شيوع جهاني

در حدود 1 فرد مبتلا، در هر 185,000 تولد

جايگاه كروموزومي

 * بازوي بلند كروموزوم 19

 * بازوي كوتاه كروموزوم 6

 * بازوي كوتاه كروموزوم 1

 * بازوي بلند كروموزوم 7

متابوليت‌هاي افزايش‌يافته

* افزایش سطح پلاسمایی لوسین، ایزولوسین و والین، همراه با کاهش سطح آلانین. سطح لوسین معمولاً از سطح سه اسید آمینه دیگر بالاتر است.

* دفع ادراري اسیدهای آمینه با زنجیره جانبی شاخه‌دار به‌همراه کتواسیدهای مربوط به آنها

نتيجه:

بيماري MSUD در صورت عدم تشخيص و عدم درمان به موقع يك اختلال به شدت تهديد‌ كننده است، اما اگر تشخيص سريعاً انجام شده و مراحل درمان به دقت پيگيري شود، اين بيماري قابل كنترل مي‌باشد.

برنامه‌هاي غربالگري بيماريهاي متابوليك نوزادان، برنامه‌هاي سلامت عمومي هستند كه عوارض و مرگ‌و‌مير ناشي از اختلالات متابوليك مادرزادي (كه بيماري MSUD‌ يكي از آنها است) را كاهش مي‌دهد. در سال‌هاي اخير استفاده از روش MS/MS در غربالگري بيماري‌هاي متابوليك مادرزادي تحولي شگرف ايجاد نموده است. از يك طرف در اين روش مي‌توان از خون خشك شده بر روي فيلتر‌هاي مخصوص استفاده نمود (اين فرايند امكان ارسال نمونه را به مراكز تخصصي آزمايشگاهي فراهم نموده است) و از طرف ديگر با استفاده از اين روش و چند قطره خون خشك شده نوزاد، مي‌توان بيش از 20 بيماري مختلف متابوليك مادرزادي را در نوزادان بررسي نمود. با غربالگري بيماري‌هاي متابوليك مي‌توان شيوع يك بيماري را در يك جمعيت خاص تعيين كرده و براي آينده برنامه‌ريزي نمود.

غربالگري بيماري‌هاي متابوليك مادرزادي دو دستاورد مهم داشته است: يكي پيدا كردن زودرس بيماران قابل درمان و در معرض خطر (يعني قبل از بروز علائم باليني) و ديگري تعيين زوج‌‌هاي در معرض خطر كه مي‌توانند از مشاوره ژنتيك استفاده كنند.

 

References:

The MSUD Family Support Group

www.msud-support.org

MSUD Research Foundation

www.msudresearchfoundation.org

Genetic Alliance

www.geneticalliance.org

Children living with inherited metabolic disorder

www.climb.org.uk

Genetic home references

www.ghr.nlm.nih.gov

California Department of Public Health

www.cdph.ca.gov


[1]  Classical form

[2]   2,4-Dinitrophenylhydrazine

[3] Intermediate form

[4] Intermittent form

 [5]Ataxia

[6] Maple Syrup Urine disease

[7] Branched Chain Alpha-Ketoacid Dehydrogenase (BCKD)

[8] Maple Syrup Urine Disease (MSUD)

[9]  Maple Syrup Disease (MSD)